混合設備是固體制劑生產中必不可少的設備，由于2010版GMP的實施，對固體制劑物料混合性能、混合設備及其設備的洗潔提出了更多更高的要求。目前，眾多形式的混合設備是各有所長，各有所用。各類混合設備根據其自身特點，也具有各自合適的清潔方式和清潔驗證要求。
本文從混合設備的基本特點出發，探討了新版GMP要求下固體制劑生產中混合設備的選擇和清潔問題。目的是使固體制劑生產中混合設備的合理選擇在更貼近GMP要求的同時，提高生產率、確保清潔的有效性，實現對藥品生產過程的有效控制和品質提高的美好展望。
1、固體制劑生產中混合設備概述
混合設備是利用各種混合裝置的不同組構，使物料之間產生相對運動，不斷改變其相對位置，并且不斷克服由于物體差異導致物料分層的趨勢。混合設備應能較好地使物料之間互相擴散、傳送和剪切，根據對物料的作用力方式分，主要有容器回轉型、容器固定型和復合型3種。而在制藥行業固體制劑生產中的粉體、顆粒（干）中應用最多的是容器回轉型和復合型混合機，主要有一維運動、二維運動、三維運動、料斗式混合機等。
(1)滾翻運動混合機（俗稱一維運動混合機），其屬容器復合型混合機。裝料筒體繞中心軸作回轉運動（簡稱“一維運動”），而筒內物料作三維運動，故物料的混合精度可與二維、三維運動混合機相媲美。
(2)搖滾運動混合機（二維運動混合機），又稱搖滾混合機，搖滾混合機屬復合型混合機。混合桶一方面繞其對稱軸作自旋，另一方面還繞一根與其對稱軸正交的水平軸作搖擺運動，再加之桶體內壁焊有抄板，可以使物料抄向空間，從而使物料混合更加充分。
(3)三維運動混合機（多向運動混合機），其屬回轉型，又稱多向運動混合機。物料在混合桶內作環向、徑向和軸向的三相復合運動，并以旋轉流動、平移和顛倒落體等復雜運動對物料產生相互流動、散和混合，使物料達到充分混合。
(4)料斗混合機，屬回轉型，其具備了多向混合機的特點，利用方錐桶體的翻轉與左右桶臂軸的角度，使物體回轉時產生上下翻轉、放大縮小、左右摻雜達到均勻混合效果。料斗式混合機有3種．分別為自動提升料斗混合機、單臂提升料斗混合機以及柱式提升料斗混合機，其共同點是料斗均能拆裝，所不同之處，第一種為二端夾持型料斗混合機（如圖1），第二種為單一夾持型料斗混合機（如圖2，能適應區域分隔），第三種為單柱式可提升夾持型料斗混合機。
2、固體制劑生產中混合設備的清潔
設備清潔目的是使各種殘留物總量低至不影響下一批產品的質量、療效和安全性。其是防止產生污染和交叉污染的一個重要手段，應強調清潔方法的有效性和可重現性。
2.1 常用清潔（清洗）方法
混合設備清潔（清洗）方法一般有手工清洗、在線清洗、輔助自動清洗或這三種組合方法。
2.1.1 手工清洗+輔助自動清洗
當物料混合結束、出料完畢后。(1)人工拆下進料桶蓋與打開卡箍拆下出料蝶閥，還需對上述零部件進行分拆。分拆后零部件（如桶蓋、卡箍、密封條、出料口、閥門碟片、硅膠環等）用飲用水逐件沖洗，沖洗過程中用清潔毛巾對其表面擦拭至潔凈無粉塵，最后用純化水沖洗一遍。(2)對桶體需用移動式清洗機進行輔助自動清洗，其方法如下：安裝好帶噴淋球與管路的清潔蓋（進水）、帶排水閥與管路的排水蓋，按照清洗SOP操作，使用飲用水和純化水對混合料斗進行初洗、漂洗和精洗。(3)清洗后的混合桶和拆卸部件用清潔毛巾擦拭外部至表面無積水后，運至熱風循環干燥室干燥或用潔凈壓縮空氣吹至干燥。
2.1.2在線清洗
隨著料斗混合機及料斗轉料設備的普遍使用和藥廠生產規模的逐漸擴大，料斗之類工器具的清洗將是一個不可忽視的環節，且料斗的使用己向大型化和多樣化方向發展，若仍采用人工清洗料斗，將與現代化生產及新版GMP要求產生很大差距。而迦南公司近年為此研發的QD系列藥用料斗自動清洗機卻能較完善地解決這一多年未能解決的問題。這里在線清洗指料斗部分。
QD系列藥用料斗自動清洗機是一種用于多種規格料斗自動清洗、烘干的專門設備，主要由清洗系統、泵站系統、空氣處理系統、控制系統等組成。工作時，開啟清洗機的入口門，出口門處于關閉，與清洗后的潔凈區保持密封狀態，將使用過的待清洗料斗（混合料斗、周轉料斗等）推入清洗室內的可旋轉清洗底盤上（出料蝶閥要處于開啟狀態），到位后關閉清洗機的入口門，充氣密封圈充氣，對門體與清洗室進行密封，防止清洗干燥作業時漏水漏風，也能保證待清洗區與潔凈區的隔離。作好清洗準備工作后，按已確定好的工藝要求設定清洗程序（熱水、洗滌液、工藝用水、熱風）、清洗時間和干燥時間，確認后自動清洗機就按照設定的程序開始工作。容器在旋轉底盤上隨轉盤做圓周運動，料斗的外表面由清洗室內排布的清洗噴頭進行加壓噴淋清洗，保證每個面都被清洗到，并達到節約清洗用水的作用，內表面則由可伸縮的旋轉噴淋球頭，從料斗上口伸到料斗內部進行加壓噴淋清洗，清洗轉盤底部清洗噴頭則對下料口及蝶閥進行加壓噴淋清洗。清洗完成后，設備自動進入設定的烘干程序，設置于清洗室頂部的排風機將空氣從采風點經初效、中效過濾，蒸汽加熱器加熱，耐高溫高效過濾后的潔凈熱風，引到料斗內外表面，進行烘干作業，完成烘干后，排風機將未加熱的潔凈空氣引到清洗室，對料斗進行冷卻作業，直到完成整套程序后，整機停止。打開清洗機的出口門，將清洗好的容器推出，送入中間站存放，以備下一生產工序使用。
2.2清潔驗證
清潔驗證是為了證明清洗程序能夠對設備的產品、清潔劑洗能對微生物殘留物始終如一的清洗到一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染。清潔驗證是對清洗效力的確認，并通過科學的方法采集足夠的數據，已證實按規定方法清洗的設備，能始終如一地達到預定的清潔標準。2010版GMP借鑒國際先進理念，強化了對清潔技術的設計，以及對適宜的清潔劑、消毒劑的選擇，完善清潔驗證流程。驗證中最關鍵的問題是如何確定限度，準確定量殘留量，不應采用“不斷測試，直至清潔”的方式。
新設備投入運行前，必須考慮進行清潔驗證。
2.2.1取樣
混合料斗清洗取樣：在進行到精洗排水將結束時，用2個潔凈取樣瓶在取樣口各取500 mL精洗水，取好的樣品瓶上貼上標簽，標明取樣日期、混合物名稱與取樣編號。
進出料蝶閥、蝶閥與料桶連接裝置、硅膠密封圈及料斗上蓋清洗取樣：待混合料斗清洗、滅菌完畢后，拆下料斗上蓋，與進出料蝶閥等部件一起傳到容器具清洗間，按照設備零部件清洗滅菌SOP進行清洗滅菌，將清洗最終一次的清洗水進行取樣，用2個潔凈瓶各取500mL。取好的樣品瓶上貼上標簽，標明取樣日期、混合物名稱與取樣編號。
2.2.2樣品檢測及合格標準
水樣可見異物檢查：按可見異物檢查SOP操作，樣品不得檢出金屬屑、玻璃屑、煙霧狀微粒柱，如檢出其它可見異物≥3個，應另取l份樣品，同法復試，檢出其他可見異物應≤2個為合格。
水樣不溶性微粒檢查：按不溶性微粒檢查SOP進行，大于或等于10um的不溶性微粒應≤500粒，大于或等于25 ym的不溶性微粒應≤20粒，樣品合格。
化學殘留量檢查：首先肉眼觀察混合機出料口內壁，不得有可見的殘留物存在；再將所取水樣送到中心化驗室，采用高效液相色譜法進行殘留量檢測，化學殘留物濃度<10×10-6為合格。
2.2.3 偏差分析及處理
在驗證過程中，嚴格按照設備標準操作程序、取樣程序、檢驗規程和質量標準進行操作，記錄驗證數據，填寫驗證報告，如出現偏差，則對驗證過程中的偏差進行分析、判定，并進行處理。
3、混合設備的比較與選擇
根據2010版GMP第七十一條與第七十四條要求，需要人們注意：“設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。”以及“生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。”這兩條強調了便于清潔與易清洗。
現除料斗式混合機以外，由于大多數設備的料筒是不可拆卸的，此類設備將存在如下問題：(l)若用純手工清洗方法，則手工清洗過程中存在較難清洗的部位，如料筒內壁焊有抄板的部位，較易吸附殘留物，不易清洗：(2)若用手工清洗十輔助自動清洗方法，桶體外壁部分不能有效清洗，特別是裝帶噴淋球與管路的清潔蓋（進水）、帶排水閥與管路的排水蓋部位，如設備不當仍有清潔風險。
3.1 混合設備比較
4類常見混合設備比較如表l所示。
3.2-種（料斗式混合機十提升加料機十料斗清洗機）組合的選擇
隨著2010版GMP的實施以及貼近cGMP所要求的可說明性和可追溯性，傳統人工清洗和物料轉遞的方式已不能滿足現代化規模生產所需，新的制藥裝備的誕生將使傳統制藥工藝產生變革。迦南公司（料斗式混合機+提升加料機+料斗清洗機）組合的應用將為固體制劑生產注入新的理念，對提升制藥生產工藝水準和提高藥品質量產生積極影響。
3.2.1方案
(1)用同一混合料斗（不需轉料、加料、分料）就可完成固體制劑生產各工序的方案（如圖5），此方案混合料斗在混合機完成混合作業后，轉到下道工序時，混合料斗本身就成為物料輸送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，不需轉料、加料、分料等頻繁轉移過程，有效地防止粉塵與交叉污染。
(2)同一混合料斗（不需轉料、分料）就可完成固體制劑連續生產的方案（如圖6），此方案適合于總混工序，當混合料斗在混合機完成混合作業后，轉到下道工序時，就成為物料輸送和加料容器，物料在同一容器中依次完成各工序，有效地防止粉塵與交叉污染。
3.3方案特點
在固體制劑生產過程中會形成如較多的粉末、顆粒、素片、包衣片等中間品，將這些中間品由上道工序傳遞到下道工序時，需要有一個工器具盛放并運輸到位的過程。從國內前幾年大部分固體制劑生產項目的現狀來看，大多采用小型不銹鋼圓筒作料桶（盛裝50～70 kg物料），有的甚至采用“不規則”形狀塑料筒，內放尼龍袋盛裝，其傳遞過程仍延用多次人工轉序的工藝，國內只有部分企業在使用提升加料機，特別是最終料桶之類工器具的清洗，絕大多數企業還是停留在手工清洗的水平。
然而（料斗式混合機+提升加料機+料斗清洗機）組合的方案卻能可靠有效地解決上述問題，采用此組合的方法，達到既混合、運輸及加料又能自動清洗的目的，使整個過程均為一個料斗，這的確是一個很好的方案。料斗為移動式，將經過整粒的干顆粒全部裝入這一料斗內，該料斗移至料斗式混合機的機架上進行總混合，然后再將料斗移出，推送至料斗提升機向壓片或充填工序加料。在這一過程中，僅有一個料斗，一次進料，一次出料，既可做到封閉式物料輸送、防止粉塵飛出、減少產品損失、避免交叉污染、不會影響人員的身體健康，又能降低勞動強度、提高生產效率、達到文明生產的要求。
組合方案還凸顯了可說明性和可追溯性的要求。其要求在具體清洗驗證的參數中，諸如洗滌水的壓力、流量、水量、水溫及時間都有量化的可靠記錄。試想，手工清洗過程能對每個料桶的這些參數都有可靠詳實的記錄嗎？實在的回答只能是粗略的記錄，而不能詳實，更談不上對每個料桶進行清洗工藝的重演。由此看來，料斗清洗機正能彌補傳統手工清洗驗證的不完善之處，符合2010版GMP要求。
3、結語
本文從制藥工業用各類混合機的特性、清洗及清洗驗證等方面入手，在2010版GMP背景下探討了混合機的特點。總的來說，料斗式混合機比較適合于現行GMP要求，更接近于符合歐盟等無塵生產、防止交叉污染、利于清潔的要求。當然在具體選擇混合機時，應綜合考慮如物料性質、工藝要求、批量等其他因素。
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